大环多晶型物,包含这类多晶型物的组合物及其使用和制备方法
2019-11-22

大环多晶型物,包含这类多晶型物的组合物及其使用和制备方法

本发明涉及展示出广谱抗生素活性的化合物的新的形式,尤其是这类化合物的晶体的多晶型和非晶型,包含这类化合物的这类晶体多晶型和非晶型的组合物,其制备方法和用途。本发明的化合物和组合物用于制药工业,例如用于治疗或预防与使用抗生素、化疗或抗病毒疗法相关的疾病或障碍,包括,但不限于结肠炎,例如假膜性结肠炎;抗生素相关性腹泻;和因难辨梭菌(Clostridium difficile)(″C.difficile″)、产气荚膜梭菌(″C.perfringens″)、葡萄球菌属(Staphylococcus)种类,例如甲氧西林-抗性葡萄球菌属或包括万古霉素-抗性肠球菌属的肠球菌属(Enterococcus)造成的感染。

用于静脉内(1.V.)施用的合适的剂量范围为0.001毫克-1000毫克/千克体重、0.1毫克-100毫克/千克体重和I毫克-10毫克/千克体重。用于鼻内施用的合适的剂量范围一般为约0.01pg/kg体重-lmg/kg体重。栓剂一般包含0.01毫克_50毫克的本发明化合物/千克体重并且包含0.5%-10%重量的活性组分。用于真皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、经皮施用或通过吸入施用的推荐剂量在0.001毫克-1000毫克/千克体重的范围内。用于局部施用的本发明化合物的合适的剂量在0.001毫克-1毫克范围内,这取决于化合物的施用区域。可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线中外推有效剂量。这类动物模型和系统为本领域众所周知的。

D20-6.9(c2.0,MeOH);

术语"不对称取代的"意指分子结构,其中具有4个四面体化合价的原子与4个不同原子或基团连接。最常见的情况涉及碳原子。在这类情况中,每个碳原子2种光学异构体(D-和L-对映体或R-和S-对映体产生,它们彼此为不能重叠的镜像。许多化合物具有一个以上不对称碳。这产生许多旋光异构体的可能性,其数量由公式2η确定,其中η为不对称碳数。

在另一个实施方案中,所述药物组合物中的晶体多晶型物表现出约163°C-约169°C的熔点。 另一个实施方案包括药物组合物,其包含台勾霉素的晶体多晶型物,它在下列衍射角2Θ处的粉末衍射图中包含峰:7.6°、15.4°和18.8°±0.04,优选±0.1,更优选±0.15,甚至更优选±0.2。在一个具体的实施方案中,该药物组合物进一步包含至少一种选自台勾霉素混合物的化合物。在另一个具体的实施方案中,式I的化合物约占75%-约99.99%,优选75%、85%、95%或99%。

在另一个实施方案中,所述的多晶型物具有如下化学结构:

在发酵完成时,通过筛析从肉汤中分离固体物质(包括吸收剂树脂)。用有机溶齐U,诸如,例如乙酸乙酯洗脱固体物质,然后在减压下浓缩。

5.附图简述

抗生素相关性腹泻("AAD")疾病因产生毒素的难辨梭菌、包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌("MRSA")的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)("S.aureus")和产气荚膜梭菌的菌株导致。AAD代表了对医疗保健系统的巨大经济负担,仅在美国保守地估计每年医院费用超过30-60亿美元。

在另一个实施方案中,所述药物组合物中的晶体多晶型物表现出约163°C-约169°C的熔点。 另一个实施方案包括药物组合物,其包含台勾霉素的晶体多晶型物,它在下列衍射角2Θ处的粉末衍射图中包含峰:7.6°、15.4°和18.8°±0.04,优选±0.1,更优选±0.15,甚至更优选±0.2。在一个具体的实施方案中,该药物组合物进一步包含至少一种选自台勾霉素混合物的化合物。在另一个具体的实施方案中,式I的化合物约占75%-约99.99%,优选75%、85%、95%或99%。

在另一个实施方案中,所述药物组合物中的晶体多晶型物表现出约163°C-约169°C的熔点。 另一个实施方案包括药物组合物,其包含台勾霉素的晶体多晶型物,它在下列衍射角2Θ处的粉末衍射图中包含峰:7.6°、15.4°和18.8°±0.04,优选±0.1,更优选±0.15,甚至更优选±0.2。在一个具体的实施方案中,该药物组合物进一步包含至少一种选自台勾霉素混合物的化合物。在另一个具体的实施方案中,式I的化合物约占75%-约99.99%,优选75%、85%、95%或99%。

Description

14.6,14.0,11.4。

本发明的另一个示例性实施方案包括生产式I的化合物的多晶型物的方法,包括下列步骤:

本发明进一步包括抗生素组合物,其为用于治疗CDAD以及AAD和AAC的台勾霉素的混合物。台勾霉素混合物包含约76-约100%的式I的化合物,它们属于18元大环内酯的台勾霉素豕族。